Иммунотерапия: революция в лечении рака

Многолетние разработки привели к появлению многочисленных методов лечения рака. Но, несмотря на прогресс в исследованиях препаратов и лечении, по прогнозам специалистов к 2030 году число смертей от этого заболевания удвоится.

В качестве эффективного подхода набирает обороты иммунотерапия, которая нацелена на конкретные механизмы раковых клеток. В этом методе для борьбы с онкологическими заболеваниями используется иммунная система, защищающая организм от болезней, инфекций и чужеродных веществ. Ее естественные защитные реакции в этом уникальном подходе усиливаются пассивно или активно. Пассивная иммунотерапия обеспечивает иммунную систему компонентами, которые не вырабатываются в самом организме и необходимы для запуска иммунной реакции, например, антитела. В активной иммунотерапии запускается прямая иммунная реакция на борьбу с болезнью.

Иммунная система состоит из нескольких типов белых кровяных телец, каждый из которых выполняет конкретную функцию. Так, лимфоциты (В- и Т-клетки, естественные клетки-киллеры) защищают от рака, других болезней и инфекций. Кроме того, иммунная система обнаруживает вещества чужеродного происхождения в организме и запускает иммунную реакцию, производя антитела, которые нацеливаются на этот инородный материал (антигены). Другие белые кровяные тельца в присутствии антигена секретируют цитокины, химические вещества, регулирующие иммунитет и воспаление.

Сложности уничтожения раковых клеток

Раковые клетки способны уклоняться от иммунной системы при помощи разных механизмов. Например, они сводят к минимуму экспрессию опухолевого антигена на своей поверхности или выделяют белки, которые инактивируют иммунные клетки, или заставляют соседние клетки выделять химические вещества, которые подавляют иммунную реакцию. Обходя иммунную систему, раковые клетки бесконтрольно делятся и перемещаются в другие участки организма (метастазы).

Цель иммунотерапии заключается в преодолении этих механизмов и лечении опухолей через противодействие раковым сигналам или усиление иммунной реакции. В зависимости от типа иммунотерапии пациенты могут столкнуться с различными побочными эффектами от гриппоподобных симптомов до потери аппетита. Возможные побочные эффекты пациент может обсудить с онкологом до начала лечения.

Иммунотерапия в США и Израиле

Лечебные подходы в США больше сосредоточены на традиционных методах лечения рака, таких как химиотерапия, лучевая терапия и хирургия. Иммунотерапия здесь распространена в меньшей степени. Тем не менее, растет интерес к преимуществам этого подхода – от профилактической вакцины (в случае рака шейки матки) до продления жизни пациента (при метастатической меланоме). Сфера иммунологии имеет потенциал в лечении почти всех типов рака, но строгие правила мешают больным (особенно онкологическим) получать препараты иммунотерапии, несмотря на одобрение FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США).

В Израиле пациентов ждут адаптированные процедуры от всемирно известных врачей-онкологов с применением новейших диагностических технологий и подходов к лечению рака. При этом лечение в разы дешевле, чем в США и Европе. Израильские специалисты обучаются в международных университетах, включая США, Канаду и Европу; многие продолжают повышать квалификацию, достигая вершин в своей области. Медицинские туристы, приезжающие в Израиль, не связаны бюрократией в получении препаратов иммунотерапии. По рекомендациям высококвалифицированных специалистов клиники Герцлия Медикал Центр и при наличии показаний, у пациента есть дополнительные варианты получения таких лекарств, в частности, в случае прогрессирующего (метастатического) рака, устойчивого к другим методам лечения.

Среди основных средств иммунотерапии числятся:

• Вакцины;
• Моноклональные антитела;
• Неспецифические варианты (цитокины).

Моноклональные антитела

С момента внедрения метода с использованием моноклональных антител (mAb) в 1981 г. отмечен огромный прогресс в этом подходе к лечению рака. Синтезированные в лаборатории компоненты иммунной системы (антитела) нацеливаются на конкретные участки раковых клеток, мешая им уклоняться от иммунных клеток, блокируют сигналы роста, останавливая ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), или используются в качестве транспортного средства для препаратов химиотерапии или лучевой терапии.

Вакцины против рака

В результате десятилетий исследований рака были предложены различные типы противораковых вакцин, применение которых из-за сложности иммунной системы и способности раковых клеток ускользать от нее довольно проблематично. Поэтому ученые решили объединять вакцины с адъювантами, усиливающими иммунную реакцию. Больные с прогрессирующим, рецидивирующим раком простаты, резистентным к гормональной терапии, получают вакцину на основе дендритных клеток Провендж (Сипулейцел-Т). В ней используются собственные иммунные клетки пациента, генетически модифицированные в лаборатории, чтобы вызвать иммунную реакцию при введении обратно в организм пациента. Одобренная FDA вакцина провендж подает большие надежды в продлении жизни людей с раком простаты по сравнению с другими методами лечения.

Онколитические вирусы

Онколитические вирусы после модификации в лаборатории получают способность заражать и уничтожать раковые клетки, а также усиливать иммунную реакцию. Примером служит одобренный FDA препарат Имлигик (Талимоген Лагерпарепвек), который увеличивает производство белка GM-CSF для лечения неоперабельных опухолей лимфатических узлов или меланомы кожи. Благодаря этому инъекционному препарату размер некоторых таких опухолей уменьшился.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Опухолевые клетки способны предотвращать свое разрушение, манипулируя сигналами иммунных клеток («контрольные точки»). Ингибиторы иммунных контрольных точек – перспективный вид иммунотерапии, в котором используются молекулы, которые контролируют и регулируют иммунные реакции.

Ипилимумаб (Ервой), применяемый в лечении меланомы, это моноклональное антитело, которое крепится к контрольной точке белка CTLA-4 на Т-клетках. Препарат, продемонстрировавший эффективность для одной пятой пациентов, заставляет Т-клетки атаковать опухолевые клетки. При объединении Ипилимумаба с Ниволумабом, который на данный момент еще не лицензирован, размер опухоли можно сократить на 58% (результаты испытаний опубликованы в издании New England Journal of Medicine). Этот метод сочетания препаратов иммунотерапии может оказаться эффективным в лечении других типов рака, но, чтобы предотвратить серьезные побочные эффекты, важно выявлять пациентов, которые хорошо реагируют на лечение.

В 2012 г. Ипилимумаб был одобрен NICE (Национальный институт здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании). Профессор Нир Пелед, ведущий онколог Медицинского центра «Герцлия» (частная больница в Израиле), добавляет: «На данный момент в фармацевтических компаниях по всему миру на разных стадиях тестирования находятся 16 препаратов-ингибиторов иммунных контрольных точек. Почти все препараты впервые опробованы на пациентах с меланомой. По-видимому, они будут пригодны и для других типов рака». Он также подчеркнул преимущество препаратов-ингибиторов иммунных контрольных точек: «Проводя экспериментальные процедуры в нашем центре, нам удается значительно продлить продолжительность жизни больных. Пациенты, которым, как мы считали, осталось жить не больше двух месяцев, живут больше года».

Другие подходы иммунотерапии

В настоящее время ведутся многочисленные клинические испытания революционного метода лечения рака с использованием собственных иммунных клеток организма. Т-клеточная терапия гибридным антигенным рецептором (CAR) – это новый и перспективный вид иммунотерапии с использованием моноклональных антител и цитотоксичных Т-клеток, который нацеливается на опухолевые клетки-мишени и распознает специфические антигены. После забора крови у пациента Т-клетки подвергаются генетическому изменению в лаборатории путем добавления рецептора CAR на их поверхность. После того, как эти новые модифицированные клетки начинают делиться, они вводятся обратно в кровь пациента, где разрушают опухолевые клетки. У пациентов с раком крови, таким как лейкемия и лимфома, которые в прошлом прошли неудачное лечение, отмечены замечательные результаты при использовании CAR, включая уменьшение размеров опухоли за несколько лет.

Другие революционные методы иммунотерапии, такие как TIL (проникающие в опухоль лимфоциты), дали надежду пациентам с плохим прогнозом. Примером может послужить история Шмуэля Бена, генерального директора крупного торгового центра в Израиле, который страдал от прогрессирующего рака (метастазы). После первого курса изнурительной химиотерапии ему сообщили, что без еще одного курса химиотерапии ему останется жить всего 4-8 месяцев. Он выдержал еще один курс химиотерапии и лечение Интерлейкином с последующим курсом TIL в Израиле. После хирургического удаления метастазов из легких он должен был пройти курс химиотерапии перед TIL. Результаты превзошли негативные аспекты – опухоль сократилась по сравнению с результатами первого КТ-сканирования. Сегодня большинство метастазов исчезли или уменьшились, а он все еще жив 5 лет спустя.

Недавно одобренный FDA препарат Кейтруда (Лембролизумаб) в сочетании с диагностическим тестом обнаруживает белок PD-L1 в метастатическом немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Этот препарат, ингибитор иммунных контрольных точек, блокирует особый путь, который мешает Т-клеткам атаковать раковые клетки.

Меланома

Кроме того, препарат Кейтруда может быть использован в лечении неоперабельной меланомы, при прогрессировании заболевания после Ипилимумаба и при наличии мутации BRAF V600. Что касается других разработок, то благодаря слиянию фармацевтического гиганта Pfizer с концерном Merck KGaA в ноябре 2014 г. (эта сделка стоила более 2,8 млрд. долларов США) можно ожидать появления их совместного творения, препарата Авелумаб (моноклональное антитело) для нескольких типов рака. Объединившиеся фармацевтические компании добились ускорения процесса клинических испытаний этого лекарственного средства против редкого и агрессивного рака кожи, карциномы из клеток Меркеля. Авелумаб продемонстрировал положительные результаты в лечении других раковых заболеваний, таких как НМРЛ и рецидивирующий рак яичников.

Рак толстой кишки

В 2014 г. FDA одобрило два препарата для рака толстой кишки, Эрбитукс (Цетуксимаб), моноклональное антитело для лечения метастатического рака толстой кишки, и Авастин (Бевацизумаб) для подавления ангиогенеза опухоли. Кроме того, в 2007 г. FDA был одобрен Вектибикс (Панитумумаб). К сожалению, Панитумумаб и Цетуксимаб неэффективны у больных с мутацией гена K-RAS.

Рак молочной железы

По оценкам, примерно у 1 из 8 американских женщин развивается инвазивный рак молочной железы – у мужчин распространенность составляет 1 на 1000. В глобальном масштабе в 2012 г. насчитывалось более 1,68 млн. новых диагнозов и 520 тыс. случаев смерти из-за рака молочной железы. Несмотря на прогресс в обеспечении HER2-направленной терапии с оптимизированной эффективностью, у некоторых пациентов возможен рецидив, в то время как пациенты с раком молочной железы с тройным негативным фенотипом реагируют менее эффективно на целенаправленный подход к лечению. Прогнозы зависят от новых, более совершенных терапевтических режимов; иммунотерапия отличается меньшим числом побочных эффектов по сравнению с обычными методами лечения рака молочной железы. В настоящее время исследуются многочисленные противораковые вакцины, ингибиторы иммунных контрольных точек, моноклональные антитела.

Рак мочевого пузыря

Бацилла Кальметта-Герена (BCG) – это ослабленный живой штамм бактерии Mycobacterium bovis и вакцины от туберкулеза. Это одобренное FDA средство применяется для первичного лечения рака мочевого пузыря и снижения риска рецидива. В США оно не используется из-за опасений заражения бактерией. Этот метод лечения отличается высокой эффективностью (70%) при небольшом размере опухоли, т.е. если это неинвазивная опухоль, опухоль на ранней стадии или преинвазивный рак (CIS).

Новое поколение противораковой терапии

Область иммунотерапии постоянно совершенствуется, чтобы понять, почему некоторые пациенты реагируют лучше других, найти возможные варианты иммунотерапии для всех типов рака, а также повысить эффективность существующих методов (в объединении с другими методами лечения рака, такими как химиотерапия). Впереди новое поколение методов лечения онкологических заболеваний. Наряду с этим разрабатываются варианты иммунотерапии с минимальными побочными эффектами и продолжительным действием.